Serotonin Trait Effects on Systemic Lupus Erythematosus (SLE) Immunological Deregulation and Clinical Heterogeneity

Serotonin Trait Effects on Systemic Lupus Erythematosus (SLE) Immunological Deregulation and Clinical Heterogeneity

A elevada prevalência de stress e de comorbilidades psicológicas no lúpus eritematoso sistémico (LES) impulsionou a investigação de vias biológicas comuns que possam explicar a relação entre o traço serotoninérgico, os seus metabolitos e a heterogeneidade clínica e imunológica características da doença. O objetivo geral foi analisar as associações entre as características clínicas e imunológicas do LES, os polimorfismos da via da serotonina e o metabolismo da quinurenina, bem como parâmetros psicossociais, incluindo traços de personalidade, estratégias de reajuste emocional, depressão, ansiedade, stress e o impacto psicológico de eventos de vida.
Foi recrutada uma coorte de 290 pessoas que vivem com LES, acompanhadas num único centro hospitalar, para um estudo observacional transversal, realizado entre 2014 e 2020. As características clínicas e imunológicas foram obtidas a partir dos registos médicos, enquanto os polimorfismos da via serotoninérgica e os metabolitos da via da quinurenina foram obtidos em análises de sangue total. Em consulta de rotina, os participantes preencheram instrumentos psicométricos, designadamente medidas de qualidade de vida relacionada com a saúde, PSS-10, HADS, NEO-FFI, Brief-COPE e o Questionário de experiências de vida.
Identificámos uma população com LES marcadamente heterogénea a nível clínico e imunológico, com distribuição comparável a outros grandes coortes internacionais, apresentando diferenças na distribuição dos subconjuntos leucocitários em comparação com controlos saudáveis, transversalmente aos diferentes estados de atividade do LES e ao envolvimento ativo de órgãos específicos. Validámos a versão portuguesa do LupusQoL (LupusQoL-PT), tendo sido observados níveis reduzidos dos domínios físico e mental da qualidade de vida, em comparação com valores reportados para a população geral.
Demonstrámos diferenças nas frequências genotípicas dos polimorfismos rs6311 do HTR2A e Stin2 do HTRT entre indivíduos com LES e controlos saudáveis, bem como associações entre os polimorfismos HTR2A rs6311 e rs6313, COMT e TPH2 com envolvimento orgânico específico, gravidade da doença e acumulação de dano.
Verificámos correlações moderadas entre o metabolismo da quinurenina e o estado de atividade do LES, os perfis celulares imunitários e a HRQoL, sobretudo em períodos de atividade da doença. 
Foi identificado um perfil distintivo de personalidade, caracterizado por níveis superiores de neuroticismo e inferiores de extroversão e conscienciosidade. As associações entre traços de personalidade, manifestações clínicas do LES e polimorfismos das vias serotoninérgica e dopaminérgica reforçam a complexa interação entre fatores genéticos, imunológicos e psicossociais.
O diagnóstico de depressão associou-se à acumulação de dano neuropsiquiátrico e ao polimorfismo HTR2A rs6313, enquanto a ansiedade se associou ao polimorfismo HTR2A rs6311. A gravidade dos sintomas depressivos e ansiosos correlacionou-se com a atividade da doença, verificando-se pontuações HADS mais elevadas em períodos de remissão clínica, bem como associações com os polimorfismos HTR2A rs6311 e rs6313, e com o uso de hidroxicloroquina.
A atividade do LES associou-se a menores níveis de impacto psicológico de eventos de vida recentes.
Os resultados sustentam a existência de relações entre fatores genéticos da via serotoninérgica e da via da quinurenina, características clínicas do LES (envolvimento orgânico, atividade, gravidade e acumulação de dano), traços psicológicos e fenómenos de embotamento emocional mediados pela inflamação. A hidroxicloroquina poderá desempenhar um papel modulador neuropsicológico.

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The high prevalence of stress and psychological comorbidities in SLE has led to exploration of the common pathways between serotonergic traits and their metabolites and clinical and immunological heterogeneity in SLE. We aimed to associate SLE clinical and immunological features with serotonin pathway polymorphisms and kynurenine metabolism and personality traits, coping strategies, depression, anxiety, stress and the psychological impact of life events.
A group of people living with SLE (n=290), followed up at a single center, were recruited to an observational cross-sectional study, between 2014-2020. SLE clinical and immunological features were retrieved from the clinical charts, serotonin pathway polymorphisms and kynurenine pathway metabolites were collected from whole blood. Psychometric instruments were fulfilled during a routine outpatients visit, for HRQoL, PSS-10, HADS, NEO-FFI, Brief-COPE and Life experience survey.
We found a clinical and immunological heterogeneous SLE population, with different leukocyte subset distribution compared to healthy controls, across SLE activity status and specific active organ involvement. We validated LupusQoL-PT and identified a low physical and mental health domains of HRQoL compared to general population reports.
We demonstrated different frequencies of rs6311 HTR2A and Stin2 HTTR polymorphisms genotypes in people living with SLE compared to healthy controls, and strong association between HTR2A rs6311, rs6313, COMT and TPH2 and organ-specific involvement, as well as disease severity and damage accrual.
We found moderate correlations between kynurenine pathway and SLE disease activity status, immune cell profiles, and HRQoL, mainly during active SLE. 
A distinctive personality profile characterised by higher neuroticism and lower extraversion and conscientiousness was found. The associations between personality traits, SLE clinical features, and serotoninergic pathway and dopaminergic polymorphisms highlight the complex interplay of genetic, immunological, and psychosocial factors. 
Depression diagnosis was associated with higher frequency of neuropsychiatric damage accrual and lower frequency of the C allele on the HTR2A rs6313 polymorphism. Anxiety was associated with higher frequency of the AA genotype and lower frequency of the G allele on the HTR2A rs6311 polymorphism. Depressive and anxiety symptom severity were associated with SLE activity, with higher HADS scores in SLE clinical remission and were also association with both HTR2A rs6311 and rs6313, and the use of hydroxychloroquine. 
SLE activity was associated with lower levels of psychological impact of recent life events.
There is an association of serotonin genetic and kynurenine pathways, SLE clinical features (organ involvement, activity, severity and damage accrual), psychological traits and transient inflammatory-mediated emotional numbness. Hydroxychloroquine might have a role as a neuropsychological modulator