A Personalized Medicine approach for mitochondrial respiratory chain disorders in childhood in the new era of genome sequence

A Personalized Medicine approach for mitochondrial respiratory chain disorders in childhood in the new era of genome sequence 

As doenças mitocondriais representam um dos maiores desafios da genética clínica contemporânea, pela sua heterogeneidade fenotípica, complexidade molecular e elevada frequência de mimetismos genéticos. Apesar dos avanços da sequenciação genómica, uma proporção significativa de crianças permanece sem diagnóstico molecular definitivo, e continuam a faltar biomarcadores robustos para apoio diagnóstico e monitorização.
Nesta tese foi analisada uma coorte unicêntrica longitudinal de 178 crianças com suspeita de doença mitocondrial primária, submetidas a painéis NGS, WES e/ou análise de mtDNA. Foi estabelecido diagnóstico genético em 37% dos casos, (38 doenças mitocondriais primárias e 28 diagnósticos alternativos), evidenciando a elevada frequência de mimetismos genéticos na prática clínica.
Um dos eixos centrais do trabalho foi a aplicação de metabolómica urinária não direcionada por espectroscopia de ¹H-RMN numa subcoorte pediátrica. Utilizando análise multivariada e univariada, foi possível identificar um modelo multimetabólico discriminativo, capaz de distinguir doença mitocondrial primária de controlos saudáveis e de controlos com outras patologias, incluindo doença renal crónica. A assinatura metabólica identificada mostrou-se independente do grau de compromisso renal, reforçando a especificidade biológica do sinal associado à disfunção mitocondrial.
Este estudo demonstra que a integração de fenotipagem longitudinal, genómica e metabolómica permite refinar a estratificação diagnóstica e abre perspetivas para a identificação de biomarcadores com potencial aplicação translacional em medicina de precisão.

Margarida Paiva Coelho é médica pediatra na Unidade de Doenças Hereditárias do Metabolismo do Centro Materno Infantil do Norte Albino Aroso (ULS Santo António, Porto) e docente externa do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto. Doutorada em Ciências Médicas, desenvolve a sua atividade clínica e de investigação na área das Doenças Hereditárias do Metabolismo, com particular interesse em Doenças Mitocondriais e marcadores bioquímicos. É autora de diversas publicações científicas internacionais e integra o subgrupo PM-MD da MetabERN.

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Mitochondrial disorders represent one of the major challenges in contemporary clinical genetics, due to their phenotypic heterogeneity, molecular complexity, and high frequency of genetic mimics. Despite advances in genomic sequencing, a significant proportion of children remain without a definitive molecular diagnosis, and robust biomarkers for diagnostic support and longitudinal monitoring are still lacking.
In this doctoral thesis, a single-center longitudinal cohort of 178 children with suspected primary mitochondrial disease was analyzed. Patients underwent targeted next-generation sequencing (NGS) panels, whole-exome sequencing (WES), and/or mtDNA analysis. A genetic diagnosis was established in 37% of cases (38 primary mitochondrial disorders and 28 alternative genetic diagnoses), highlighting the substantial frequency of mitochondrial mimics in clinical practice.
A central component of this work was the application of untargeted urinary ¹H NMR metabolomics in a pediatric subcohort. Through combined multivariate and univariate statistical analyses, a discriminative multimetabolite model was identified, capable of distinguishing primary mitochondrial disease from both healthy controls and disease controls, including chronic kidney disease. Importantly, the identified metabolic signature was independent of the degree of renal impairment, reinforcing the biological specificity of the signal associated with mitochondrial dysfunction.
Overall, this study demonstrates that integrating longitudinal phenotyping, genomics, and metabolomics refines diagnostic stratification and opens new perspectives for the identification of biomarkers with translational potential in precision medicine.